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  • 經典遺傳學理論認為,DNA堿基序列作為遺傳信息的載體可以將親代性狀遺傳給子代。近年來,隨著對染色質和組蛋白的深入研究,表觀遺傳學逐漸興起。表觀遺傳是指在基因的DNA序列不發生改變的情況下,對基因表達進行各類修飾,引起基因的功能發生可遺傳的改變。

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    表觀遺傳主要包括DNA修飾、組蛋白修飾和翻譯后修飾(Post Translational Modifications, PTM)等,這些修飾使得DNA的空間結構或染色質的結構發生改變,導致基因沉默或過表達。研究發現,很多疾病都與表觀遺傳修飾相關,如DNA甲基化導致抑癌基因轉錄失活從而誘發癌癥,同時,組蛋白的異常修飾也與腫瘤發生相關。所以,深入研究表觀遺傳的機制有助于我們尋找一些疾病的靶向標志物,并且為積極預防、診斷和治療提供新思路。

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    DNA甲基化的研究主要基于PCR甲基化分析的方法,例如限制性內切酶法、重亞硫酸鹽甲基化分析法等等。針對組蛋白的研究方法則主要是染色質免疫共沉淀技術(Chromatin ImmunoPrecipitation, ChIP),ChIP技術既可以研究反式作用因子與DNA的相互作用關系,也可以研究組蛋白修飾的作用(圖1)。ChIP-seq技術是將ChIP技術和測序技術相結合,以達到全基因組范圍內檢測DNA組蛋白修飾的目的。

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    表現


    DNA甲基化修飾

    生物體發生DNA水平表觀遺傳的主要方式是DNA甲基化修飾(圖2)。DNA甲基化是DNA在DNA甲基轉移酶(DNA Methyltransferase, DNMT)的催化下,以S-腺苷甲硫氨酸為供體,將甲基連接到CpG島胞嘧啶5位碳原子上的過程,該過程通常會使該基因發生沉默。

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    與DNA甲基化相關的蛋白一般有三類:DNA甲基化的寫入蛋白(Writers)、DNA甲基化的擦除蛋白(Erasers)和DNA甲基化的讀取蛋白(Readers),這三類蛋白的主要功能分別為協助DNA發生甲基化修飾,消除DNA甲基化修飾,以及讀取新甲基化形式并發生相應的輔助生理功能。

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    DNA甲基化的寫入蛋白

    DNA甲基化修飾是真核生物細胞基因表達調控的特點之一,DNA甲基化修飾是由DNA甲基轉移酶催化完成的,目前哺乳動物中主要有DNMT1、DNMT2和DNMT3三類亞型。DNMT1、DNMT2和DNMT3會在很多腫瘤細胞中多表達,從而形成CpG島的超甲基化,CpG島的超甲基化通過破壞CTCF絕緣子蛋白的結合導致癌基因的激活。

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    DNMT1是第一個被克隆出來的DNA甲基轉移酶,主要功能是在DNA復制和修復中維持DNA的甲基化。這種維持作用可以將DNA甲基化遺傳信息傳遞給子代細胞。研究表明DNMT1的半胱氨酸富集區可以與未甲基化的CpG島結合,行使其功能。DNMT2是一種tRNA甲基轉移酶,有研究認為它也具有DNA甲基轉移酶的作用。DNMT3A和DNMT3B結構基本相同,都含有N端可變區、半胱氨酸富集的鋅結合域區和C端的催化活性區域。DNMT3L是一個調節蛋白,具有半胱氨酸富集的鋅結合域,但是沒有C端的催化活性區域,所以沒有單獨的催化活性。然而DNMT3L可以與DNMT3A和DNMT3B的C端結合從而發揮靶向和調控作用,以實現DNA甲基化的正向調節。

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    DNA甲基化的擦除蛋白

    DNA去甲基化的流程,可以歸納為在DNA胞嘧啶的特定位點發生甲基化作用生成5 -甲基胞嘧啶(5mC)。5mC可被氧化成5 -羧甲基胞嘧啶(5hmC),繼而進一步被修飾為5 -甲酰胞嘧啶(5fC)和5 -羧基胞嘧啶(5caC),這一過程依賴于10-11易位蛋白家族(Ten-Eleven Translocations, TETs)的催化作用。TETs蛋白家族一般包含TET1、TET2和TET3三種,它們在減數分裂、印記維持和干細胞重編程等領域中起著重要的作用。TET蛋白具有加氧酶結構域,在二價鐵離子與酮戊二酸的作用下,能夠將5mC氧化為5hmC并最終完成DNA的去甲基化。

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    與此同時,胸腺嘧啶DNA糖基化酶(TDG)在DNA去甲基化過程中扮演了重要的角色。TDG為視黃酸調控的啟動子募集p300,從而保護CpG島不被過度甲基化,此外TDG還是一些組織特異發育和激素調控的啟動子以及增強子去甲基化所必須的酶。


    表現

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    DNA甲基化的讀取蛋白

    當DNA發生相應的甲基化后,DNA甲基化的讀取蛋白會通過讀取DNA甲基化的信息,發揮相應的生理功能。甲基CpG結合蛋白2(Methyl CpG binding Protein 2, MeCP2)、MBD1和MBD2/4是常見的讀取蛋白,它們在讀取DNA甲基化信息后會募集一些輔阻遏蛋白、組蛋白去乙?;?(Histone Deacetylase,HDAC1)和HDAC2,以形成轉錄失活的染色體區域。


    DNA甲基化相關抗體產品名稱產品貨號反應種屬應用
    WritersDNMT1 Rabbit pAb382712Human, Mouse, RatWB, IHC-P, FC
    DNMT1 Rabbit pAb384130HumanWB,?ICC/IF, FC,IP
    DNMT3a?Rabbit mAbR26690Human, Mouse, RatWB,?IHC-P
    DNMT3b?Rabbit pAb380663Human, Mouse, RatWB,?ICC/IF
    ErasersTET1 Rabbit pAb501506Human, Mouse, RatWB, IHC-P, ICC/IF
    p300 Rabbit pAb347220Human, Mouse, RatWB, IHC-P,?ICC/IF
    ReadersMECP2 Rabbit pAb122671Human, Mouse, RatWB, IHC-P
    MBD1 Rabbit pAb381946HumanWB, IHC-P, ICC/IF, IP
    MBD2 Rabbit mAbR24925Human, Mouse, RatWB, IHC-P, ICC/IF,?IP
    MBD3?Rabbit pAb382429Human, Mouse, RatWB,?ICC/IF, IP, FC


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    組蛋白修飾

    核小體是由DNA和組蛋白組成的染色質基本結構單位(圖3)。一般而言,組蛋白有H1,H2A,H2B,H3和H4五種類型,其中H2A、H2B、H3和H4稱為核心組蛋白,H1稱為連接組蛋白。研究表明對組蛋白的修飾參與了表觀遺傳過程,包括乙?;?、甲基化、ADP核糖基化、磷酸化和泛素化等多種修飾類型。組蛋白的修飾除了會影響組蛋白和DNA的結合從而改變染色質的結構外,還可以影響轉錄因子與DNA某些區域的結合而調控基因表達。


    表現


    組蛋白的甲基化修飾

    組蛋白的甲基化修飾是組蛋白表觀遺傳修飾最主要的方式,組蛋白的甲基化發生在組蛋白的賴氨酸和精氨酸殘基上。賴氨酸的甲基化依賴于賴氨酸甲基轉移酶(Histone Lysine Methyltransferases, KMT)的催化,而精氨酸的甲基化依賴于精氨酸甲基轉移酶(Protein-arginine Methyltransferases, PRMT) 。組蛋白發生甲基化后可以在組蛋白賴氨酸脫甲基酶(Lysine-specific histone demethylase, KDM)和組蛋白精氨酸脫氨酶(Peptidylargine Deminases, PADIs)的作用下去除甲基化修飾。研究表明,一般精氨酸甲基化與基因的激活相關,賴氨酸甲基化因發生甲基化的位置及數量的不同,引起基因表達或沉默。

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    常見的,H3組蛋白可以在賴氨酸的4、9、27、36和79號位置發生甲基化,在精氨酸的2、17和26號位置發生甲基化;H4組蛋白在精氨酸的3號位置發生甲基化,在賴氨酸的20號位置發生甲基化。組蛋白可以在同一個氨基酸位置上發生單甲基化、二甲基化和三甲基化,而甲基化修飾位置和數目則能夠影響基因的轉錄激活或抑制。比如H3蛋白的9號賴氨酸三甲基化H3K9me3可以抑制基因的轉錄過程,而H3蛋白的4號賴氨酸三甲基化H3K4me3可以激活基因轉錄過程。


    組蛋白甲基化相關抗體產品名稱產品貨號反應種屬應用
    甲基化酶KMT1E (1E7) Mouse mAb220499Human, Mouse, MonkeyWB, ICC/IF
    KMT4/Dot1L Rabbit mAbR26940Human, Mouse, RatWB, IHC-P
    KMT6/EZH2 Rabbit pAb384813Human, Mouse, RatWB, IHC-P, ICC/IF, FC
    PRMT1 Rabbit pAb385447Human, MouseWB, IHC-P
    PRMT3 Rabbit pAb385448HumanWB, IHC-P, ICC/IF, IP
    PRMT6 (2C3) Mouse mAb200171HumanWB, IHC-P, ICC/IF
    PRMT7 Rabbit mAbR25450Human, Mouse, RatWB
    去甲基化酶KDM1 (1E5) Mouse mAb200057Human, MonkeyWB, ICC/IF, IP
    KDM1 Rabbit pAb384798Human, Mouse, RatWB, ICC/IF, IP, FC
    KDM4A Rabbit mAbR27469Human, Mouse, RatWB, IHC-P, IP
    KDM4B Rabbit pAb384799Human, Mouse, RatWB, IHC-P, ICC/IF, FC
    KDM5C (2E4) Mouse mAb200054HumanWB, ICC/IF
    組蛋白Histone H1.0 Rabbit pAbR24558Human, Mouse, RatWB, IHC-P, ICC/IF
    Histone H2A.X Rabbit mAbR26852HumanWB, IHC-P, ICC/IF, IP
    Histone H2B Rabbit pAb384567Human, Mouse, RatWB, IHC-P, IP, FC
    Histone H3 Rabbit pAb381572Human, Mouse, RatWB, IHC-P, ICC/IF, FC?
    Histone H3.3 Rabbit pAb384574Human, Mouse, RatWB, IHC-P?
    Histone H4 Rabbit mAbR24575?Human, Mouse, RatWB, IHC-P, ICC/IF, ChIP
    甲基化組蛋白MonoMethyl-Histone H3 (Lys18) Rabbit mAbR27474Human, Mouse, RatWB, IHC-P, ICC/IF
    MonoMethyl-Histone H3 (Lys9) (10F5) Mouse mAb250059Human, Mouse, RatWB
    DiMethyl-Histone H3 (Lys27) (5F6) Mouse mAb250053Human, Mouse, RatWB, ICC/IF, IP
    TriMethyl-Histone H3 (Lys27) Rabbit mAbR26242Human, Mouse, RatWB, IHC-P, ICC/IF, IP, ChIP
    TriMethyl-Histone H3 (Lys36) (7G6) Mouse mAb250153Human, Mouse, RatWB
    TriMethyl-Histone H3 (Lys79) (9G4) Mouse mAb250154Human, Mouse, RatWB


    表現


    組蛋白的乙酰化修飾

    組蛋白乙?;窃诮M蛋白乙酰轉移酶(Histone Acetyl-transferases, HAT)的作用下,可逆地在組蛋白的賴氨酸殘基加上乙?;?。當組蛋白發生乙?;瘯r會中和一個正電荷,從而減弱了DNA與組蛋白的相互作用使染色質結構得以開放,轉錄蛋白得以進入染色質進而激活基因。乙?;馁嚢彼釟埢€可以被溴結構域識別,產生結合點來募集調節蛋白。組蛋白去乙?;窃诮M蛋白去乙?;?Histone Deacetylase, HDAC)作用下去除乙?;?,讓組蛋白重新帶上正電荷,使其與帶負電荷的DNA結合更加緊密。此時,轉錄元件便不易與DNA結合,進而導致基因轉錄過程受到抑制。組蛋白乙?;腿ヒ阴;^程受到不同的蛋白復合物催化,其中在乙?;^程起主要作用的是組蛋白乙酰轉移酶HAT,此外還包括GNAT和MYST這兩類已經被廣泛研究的蛋白家族,以及p300/CBP和TAF1等。去乙?;^程則由Sin3、NuRD、NcoR 和 SMRT等復合物,在HDAC的參與下,共同作用完成基因的轉錄抑制。


    組蛋白乙?;嚓P抗體產品名稱產品貨號反應種屬應用
    乙?;?/span>KAT1/HAT1 Rabbit pAb384792Human, Mouse, RatWB, IHC-P, ICC/IF, IP, FC
    KAT2A/GCN5 Rabbit pAb384422Human, Mouse, RatWB, IP
    KAT3B/p300 Rabbit pAb347220Human, Mouse, RatWB, IHC-P, ICC/IF, ELISA
    KAT7/Hbo1/MYST2 Rabbit mAbR26932Human, Mouse, RatWB, IHC-P, ICC/IF, IP
    KAT13A/SRC1 Rabbit mAbR22689HumanWB, IHC-P, IP
    TFIIB Rabbit mAbR27343Human, Mouse, RatWB, IP
    去乙?;?/span>CHD3 (7F6) Mouse mAb200314-7F6Human, Mouse, RatWB, ICC/IF, IP
    HDAC1 Rabbit mAbR24533Human, Mouse, RatWB, ICC/IF, FC
    HDAC2 Rabbit mAbR24535Human, Mouse, RatWB, IHC-P, ICC/IF,IP
    HDAC4 (4A3) Mouse mAb200117Human, Mouse, Rat, MonkeyWB, IP
    HDAC9 Rabbit mAbR26838Human, RatWB, IHC-P, ICC/IF
    SIRT1 Rabbit pAb385721Human, Mouse, RatWB
    SIRT2 Rabbit pAb385722Human, Mouse, RatWB, IHC-P, IP
    SIRT6 (6C9) Mouse mAb200499-6C9Human, Mouse, Rat, MonkeyWB, ICC/IF, IP
    乙?;M蛋白Acetyl-Histone H3 (Lys4) Rabbit mAbR27468Human, MouseWB, ICC/IF
    Acetyl-Histone H3 (Lys14) Rabbit mAbR27466Human, RatWB, IHC-P, ICC/IF, IP
    Acetyl-Histone H4 (Lys5) Rabbit mAbR27460Human, Mouse, Rat?WB, IHC-P, ICC/IF, IP
    Acetyl-Histone H4 (Lys16) Rabbit pAb380899Human, Mouse, Rat?WB, IHC-P, ICC/IF, FC


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    組蛋白的磷酸化修飾

    組蛋白的絲氨酸、酪氨酸和蘇氨酸殘基會經常發生磷酸化修飾,磷酸化會中和組蛋白的正電荷從而破壞組蛋白和DNA的親和力,使染色質結構不穩定,易于讓轉錄因子結合激活基因。另外,磷酸化修飾會產生或屏蔽某些讀取蛋白的結合位點,從而調節基因的轉錄過程。細胞中存在多種可以調節組蛋白磷酸化的磷酸激酶,如AMPK、PKC、MSK1、CK2、Aurora A和MSK1/2等。


    組蛋白磷酸化相關抗體產品名稱產品貨號反應種屬應用
    磷酸激酶AMPK alpha 1 Rabbit pAb380431Human, Mouse, RatWB, IHC-P, ICC/IF, IP
    Phospho-AMPK alpha 1 (Ser496) Rabbit mAbR26252HumanWB, ICC/IF, IP
    PKC alpha Rabbit pAb385382Human, Mouse, RatWB, IHC-P, ICC/IF, IP, FC
    Phospho-PKC alpha (Thr638) Rabbit mAbR22939Human, Mouse, RatWB, IHC-P, IP
    Phospho-MSK1 (Ser360) Rabbit mAbR22892Human, Mouse, RatWB, ICC/IF, IP
    CKII alpha Rabbit pAb380819Human, Mouse, RatWB, IHC-P, FC
    Aurora A (2E3) Mouse mAb200525Human , MonkeyWB, ICC/IF
    Aurora B Rabbit pAb383572HumanWB, IHC-P, ICC/IF, IP
    Survivin Rabbit mAbR25832HumanWB, ICC/IF, IP, FC
    磷酸化組蛋白Phospho-Histone H2A.X (Ser139) (7G9) Mouse mAb201082-7G9Human, MouseWB, ICC/IF
    Phospho-Histone H2A.X (Ser139) Rabbit pAb381558Human, Mouse, RatWB, IHC-P, ICC/IF, IP
    Phospho-Histone H3 (Thr3) Rabbit mAbR22897HumanWB, IHC-P, ICC/IF, FC
    Phospho-Histone H3 (Ser10/Thr11) Rabbit mAbR26303Human, Mouse, RatWB, IHC-P, ICC/IF, IP
    Phospho-Histone H3 (Ser28) Rabbit mAbR26304HumanWB

    表現

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    組蛋白的其他修飾

    組蛋白還有羥基化、腺苷酸化和泛素化等其他修飾類型,這些翻譯后修飾發生在組蛋白的不同殘基上,影響了染色體的結構和功能,調控了相關基因的表達。與泛素化相關的蛋白包括Ubc9/UBE21、RNF20/40和Ring1A/B等,可激活或者抑制基因的轉錄。


    組蛋白其他修飾相關抗體產品名稱產品貨號反應種屬應用
    泛素化酶UBE2I/UBC9 Rabbit mAbR27399Human, Mouse, RatWB, IHC-P, ICC/IF, IP, FC
    RNF20 Rabbit pAb380720Human, Mouse,WB, ICC/IF, IP, FC
    RNF40 Rabbit pAb383244Human, Mouse, RatWB, IHC-P, IP
    RING2/RING1B/RNF2 Rabbit mAbR27467Human, Mouse, RatWB, IHC-P, ICC/IF, FC
    羥基化組蛋白Hydroxyl-Histone H2A (Tyr39) Rabbit mAbR27471Human, Mouse, RatWB, IHC-P



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